上海交通大学医学院附属新华医院孙会贞老师于2022年2月7日发表在Cancer Communications（16.2/Q1）上题为“The Fibrillin-1/VEGFR2/STAT2 signaling axis promotes chemoresistance via modulating glycolysis and angiogenesis in ovarian cancer organoids and cells”的文章，在类器官和细胞系模型上验证了FBN1/VEGFR2/STAT2信号轴，通过参与糖酵解和血管生成过程诱导卵巢癌细胞的化学耐药性并提出了一种新的FBN1靶向疗法和和FBN1抑制和抗血管生成药物的组合来治疗卵巢癌。
研究项目背景：
化疗耐药性是卵巢癌治疗失败的主要原因，研究化疗耐药的潜在机制并开发新的潜在治疗靶点非常重要。
对顺铂耐药和敏感卵巢癌类器官进行RNA测序，检测类器官和卵巢癌临床标本中FBN1的表达水平。分析了FBN1-KO顺铂耐药卵巢癌类器官和细胞系中的葡萄糖代谢、血管生成和顺铂敏感性。通过免疫沉淀，硝酸银染色，质谱，免疫荧光，蛋白质印迹等实验手段，发现FBN1介导VEGFR2受体的磷酸化，激活其下游FAK/ PKB or AKT通路，诱导STAT2磷酸化，促进STAT2的核易位，并最终改变了与STAT2介导的血管生成和糖酵解相关的基因的表达.
研究路线图
研究结果
1通过转录组测序，FBN1在顺铂耐药卵巢癌类器官和组织中显著高表达，并在临床样本中得到了验证
2 FBN1 通过调节糖酵解和血管生成促进卵巢癌的顺铂耐药性
3 通过IP和MS分析，FBN1调节 VEGFR2/STAT2 途径以影响化疗耐药卵巢癌类器官和细胞的糖酵解和血管生成
4 .FBN1 KO 抑制卵巢癌体内肿瘤进展并增强顺铂敏感性
5 IHC和ELISA等实验发现FBN1、VEGFR2 和 STAT2 在人卵巢癌组织中共表达
本研究通过使用体外和体内类器官和细胞模型阐明了卵巢癌顺铂耐药的新分子机制。RNA-seq显示FBN1在卵巢癌顺铂耐药类器官中高表达;随后，FBN1被证实能够通过VEGFR2 / STAT2途径调节糖酵解和血管生成，从而降低对顺铂的敏感性。
众所周知，传统的肿瘤研究模型如细胞系和PDX模型无法模拟人类癌症的特征和异质性，从而阻碍了科研成果临床转化。体外3D培养的患者来源类器官是由自组织干细胞产生的，在体内模拟人类癌症生物过程方面具有更多优势，特别是在多种人类癌症的药物敏感性方面。
参考文献：
Ziliang Wang et al. “The Fibrillin-1/VEGFR2/STAT2 signaling axis promotes chemoresistance via modulating glycolysis and angiogenesis in ovarian cancer organoids and cells.” Cancer communications (London, England) vol. 42,3 (2022): 245-265. doi:10.1002/cac2.12274
